肠致病性大肠杆菌（EPEC）和鼠伤寒沙门氏菌（S. Typhimurium）是重要的食源性细菌，两者均分泌具有Arg-GlcNAc转移酶活性的三型分泌系统效应蛋白NleB/SseKs。自2020年来，我院李姗教授研究团队在前期工作基础上（Liet al., Nature, 2013; Dinget al., Molecular Cell, 2019），先后发表论文揭示NleB/SseK糖基化自修饰的生理功能(Xueet al.,Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 2020)，SseK3全新的底物筛选及功能研究（Menget al.,Communications Biology,2020），并发文综述精氨酸糖基化修饰类型及反应机理（Panet al.,Frontiers in Cellular and Infection Microbiology,2020）。

精氨酸N-乙酰葡萄糖胺化修饰是一种全新的翻译后修饰，可作用于宿主细胞的死亡结构域，抑制宿主死亡受体所介导的细胞死亡。人类基因组中的死亡受体结构域蛋白，多数也都与炎症反应或者细胞死亡信号通路有关。对所有的死亡结构域进行比对，发现有三分之一的蛋白在TRADD的第235位精氨酸所对应的位置拥有保守的精氨酸。

基于上述发现，李姗教授研究团队在EPEC和沙门氏菌感染期间对含有保守的精氨酸的12个死亡域蛋白进行有限的底物筛选，以鉴定NleB/SseK的生化活性及生理底物。结果发现，EPEC的NleB可修饰TRADD DD，FADD和RIPK1 DD，沙门氏菌的SseK1和SseK3分别通过TRADDArg235/Arg245和TNFR1Arg376劫持死亡受体信号。且SseK1完全消除了TRADD过表达诱导的NF-κB激活和细胞凋亡。NleB在体外的底物存在广泛性，然而体内的生理底物一直是未解之谜。利用SseK1和SseK3的底物特异性，在小鼠感染模型中，课题组发现，只有SseK1可以回补细菌定植缺陷，而SseK3是不能的，并且TRADD缺失小鼠也证明TRADD是细菌感染过程中NleB的靶标。SseK3可靶向TRADD的上游受体TNFR1破坏TNF信号传导。但抑制TRADD而不是TNFR1有利于细菌定植，这一发现也强调了TRADD在TNFR1和non-TNFR1信号转导中的抗菌感染作用。

上述研究成果论文于北京时间2020年7月17日以“Arg-GlcNAcylation of TRADD by NleB and SseK1 is crucial for bacterial pathogenesis”为题，在线发表于《Frontiers in Cell and Developmental Biology》杂志，李姗教授为该论文通讯作者，薛娟是论文的第一作者，研究所潘兴也有重要贡献。文章揭示的A/E致病菌通过三型分泌系统效应蛋白NleB/SseK1操纵TRADD介导的信号传导，进而逃避宿主免疫防御机制，可为后续相关的研究提供新思路。

本项目受到科技部重点研发计划、国家自然科学基金、华中农业大学自主创新基金以及十堰市凯时k66vip人才启动基金支持。

原文链接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2020.00641/full